Внежелудочные проявления инфекции Helicobacter pylori. 93-я Международная весенняя сессия

Экстрагастральные проявления инфекции Helicobacter pylori. 93-я Международная весенняя сессия Национального колледжа гастроэнтерологии и гепатологии РГА. Великая академическая гастроэнтерология - 3
Helicobacter pylori - одна из самых распространенных инфекций в мире. В настоящее время доказано клиническое значение инфекции H. pylori в патогенезе заболеваний гастродуоденальной области, включая хронический гастрит, пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфому и рак желудка. Выявлены доказательства того, что инфекция Helicobacter pylori связана с развитием ряда экстрагастродуоденальных заболеваний.Вопрос диагностики и лечения экстрагастродуоденальных заболеваний, связанных с инфекцией H. pylori, был представлен на 93-м Международном весеннем В рамках сессии был проведен симпозиум.
Ключевые слова: инфекционные заболевания, гематопатология, дефицит железа, трипотассиум висмут диацетат.
Helicobacter pylori - одна из самых распространенных инфекций в мире. В настоящее время доказано клиническое значение инфекции H. pylori в патогенезе заболеваний гастродуоденальной области, включая хронический гастрит, пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфому и рак желудка. Выявлены доказательства того, что инфекция Helicobacter pylori связана с развитием ряда экстрагастродуоденальных заболеваний.Вопрос диагностики и лечения экстрагастродуоденальных заболеваний, связанных с инфекцией H. pylori, был представлен на 93-м Международном весеннем В рамках сессии был проведен симпозиум.
US.1. состояние Helicobacter pylori и его патогенная роль в заболеваниях и инфекциях вне гастродуоденума, которые изучаются.
США; 2. Helicobacter pylori и экстрагастродуоденальные заболевания: гипотеза развития.
US.3. Пути повышения эффективности антихеликобактерной терапии.
Инфекция Helicobacter pylori и гематопатология.
Н. Н., старший научный сотрудник Института гематологии Северо-Западного федерального медицинского исследовательского центра, имени Н. Н., доцент кафедры факультетской терапии; В. А. Алмазов из Министерства здравоохранения РФ", к. м. н. Елена Александровна СТАДНИК, с точки зрения гематолога. аспекты экстрагастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori. Она отметила, что распространенность инфекции Helicobacter pylori является глобальной проблемой. Эта инфекция наиболее распространена в развивающихся странах, так как напрямую зависит от гигиенических и санитарно-гигиенических условий жизни населения. Сегодня известно, что желудочная инфекция с бактериями H. pylori вызывает MALT-лимфому (слизисто-ассоциированная лимфоидная ткань), дефицит железа и витамина B 12, а также иммунную тромбоцитопению.
Наиболее распространенным последствием инфекции H. pylori является дефицит железа. Она возникает в основном из-за хронической кровопотери при эрозивном гастрите, язвенных дефектах, раке и дефектах слизистой оболочки желудка при MALT-лимфомах. Другой механизм развития дефицита железа схож с механизмом развития анемии при хронических заболеваниях. Повышенный синтез гепцидина (пептида, регулирующего всасывание железа) и, соответственно, повышенное поглощение и отложение железа в макрофагах блокируется на уровне клеток кишечника. Причиной возникновения дефицита железа может быть снижение всасывания негемового железа (железа из растительных продуктов) на уровне клеток кишечника - ангидрамниос.
Железо является важным микроэлементом для человеческого организма. Железо является основным компонентом белков гемоглобина и миоглобина миоцитов (клеток мышечной ткани). Железосодержащие белки участвуют в метаболизме коллагена, тирозина и катехоламинов. Как компонент некоторых ферментов (митохондриальная дыхательная цепь, цепь лимонной кислоты, синтез ДНК), железо способствует выполнению основных метаболических процессов.
Обмен железа в организме - один из самых высокоорганизованных процессов. Сбалансированный ежедневный рацион взрослого человека содержит около 20 мг железа, но в день усваивается только 1-2 мг. Основным местом всасывания является верхняя часть тонкой кишки. Метаболизм железа в организме состоит из нескольких этапов: всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), транспортировка, внутриклеточный метаболизм, утилизация и переработка, а также выведение из организма.
Железо входит в состав многих ферментов (например, цитохрома, пероксидазы, сукцинатдегидрогеназы); дефицит этих ферментов вследствие недостатка железа у пациентов, инфицированных H. pylori, может способствовать развитию анемии, а также тканевой сидеропении (дефицит железа в тканях).
Органами-мишенями при синдромах дефицита железа являются кожа, желудочно-кишечный тракт, нервная система, сердечно-сосудистая система и мышечная ткань. Пациенты с синдромом дефицита железа жалуются на дисфагию, ощущение жжения на языке и спазмы в пищеводе. Это результат атрофии слизистых оболочек рта, глотки и пищевода с дисфагией. Симптомами синдрома дефицита железа являются также извращение вкуса, с неконтролируемой тягой к ненормальной и несъедобной пище (мел, зубная паста, глина, сырое тесто, мясной фарш), зависимость от острой, соленой, кислой и пряной пищи, запахов (резкие и неприятные запахи, такие как бензин, ацетон, лак, нафталин зависимость от).
Анализ крови, проведенный у пациентов с синдромом дефицита железа, выявляет изменения, характерные для гипохромной микроцитарной анемии.
Людей с железодефицитной анемией лечат препаратами железа. Оценивая эффективность лечения железодефицитной анемии препаратами железа, следует помнить, что это длительный процесс. На 7-10 день лечения увеличивается количество ретикулоцитов в крови; на 3-4 неделе лечения увеличивается количество гемоглобина и эритроцитов. В течение 4-8 недель лечения гиперпигментация и микроцитоз пациента исчезают, а количество эритроцитов приходит в норму. Только после 4-6 месяцев лечения железодефицитной анемии у пациентов нормализуются показатели качества жизни.
Еще одна интересная тема для рассмотрения - развитие В12-дефицитной анемии. Это заболевание вызвано нарушением гемопоэза (образования клеток крови) из-за недостатка в организме витамина B 12; оно характеризуется B 12-дефицитной анемией, поражением кроветворной и нервной систем, желудочно-кишечного тракта.
Длительный поверхностный гастрит Helicobacter pylori без соответствующего лечения может перейти в атрофический. Исследования показывают, что антисекреторные средства могут ускорить прогрессирование H. pylori-ассоциированного гастрита. Эрадикация H. pylori у пациентов, длительно принимающих ингибиторы протонной помпы (ИПП), может помочь устранить воспаление и предотвратить переход гастрита в атрофическую форму.1
Атрофический гастрит, связанный с инфекцией Helicobacter pylori, является первой причиной В 12-дефицитной анемии (пернициозной анемии). Язвенная анемия характеризуется появлением антител к клеткам стенки желудка и к эндогенным факторам; при В 12 дефицитной анемии поражается гемопоэтическая система и возникает анемический синдром, связанный с основным заболеванием, а также гемолиз, тромбоцитопения, лейкемия, гиперсегментация ядер нейтрофилов и ретикулоцитопенический компонент. Прогрессирующая анемия B 12.
Прогрессирующая анемия с дефицитом B 12 может привести к повреждению нервной системы. Возникает кабельная миелопатия. Это проявляется сначала демиелинизацией, а затем дегенерацией нервных волокон в спинном мозге и спинномозговых нервах. Клинические проявления поражения нервной системы вследствие пернициозной анемии включают слабость в ногах, мурашки, снижение сухожильных рефлексов, параплегию и дисфункцию тазовых органов.Для лечения В 12-дефицитной анемии пациентам назначают препараты витамина В 12 (цианокобаламин).Для лечения В 12-дефицитной анемии при выявлении инфекции H. pylori Обязательным условием является уничтожение возбудителя.
В последние годы исследователи показали, что H. pylori участвует в патогенезе идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (первичной иммунной тромбоцитопении). Это аутоиммунное заболевание, характеризующееся низким уровнем тромбоцитов в периферической крови (<100 × 10 9 /л). Клинически заболевание проявляется петехиальной пятнистой (синячковой) формой и может быть острым и хроническим, первичным и вторичным. Иммунная тромбоцитопения связана с грозными геморрагическими осложнениями, проявляющимися кровотечениями, изменениями кожи и внутренними кровотечениями с тяжелыми кровоизлияниями 2.
Как правило, диагноз идиопатической тромбоцитопенической пурпуры ставится методом исключения. При этом заболевании все показатели клинического анализа крови остаются в пределах нормы, за исключением уровня тромбоцитов. Для диагностики необходимо исключить заболевания, связанные с вторичной иммунной тромбоцитопенией (системное заболевание соединительной ткани, развитие хронического лимфопролиферативного заболевания, антифосфолипидный синдром, вирусная инфекция и инфекция H. pylori).
Результаты исследования показали, что аминокислоты факторов вирулентности VacA, CagA и уреазы B в поверхностной мембране Helicobacter pylori сходны по антигенному составу с гликопротеином IIIA и другими антигенами, присутствующими на поверхности тромбоцитов. Helicobacter spp. действуют на Fc-рецептор моноцитов/макрофагов, вызывая активацию и разрушение иммунной толерантности к антигенам тромбоцитов 3 .
Поэтому скрининг на наличие первичной иммунной тромбоцитопении обязательно включает тест на определение Helicobacter pylori.
Еще одним заболеванием, связанным с заражением H. pylori, является MALT-лимфома - опухоль, возникающая из лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой. В большинстве случаев MALT-лимфомы поражают желудок, но не кишечник, легкие, кожу или орбиту; в настоящее время известно, что H. pylori играет специфическую роль в развитии подгруппы MALT-лимфом желудка. Применение эрадикационной антихеликобактерной антибиотикотерапии на ранних стадиях MALT-лимфомы желудка приводит к регрессии лимфомы и длительной ремиссии заболевания у большинства пациентов.
Для предотвращения развития серьезных осложнений, в том числе гематологических, при H. pylori-ассоциированном заболевании необходимо своевременно начать лечение по одному из принятых планов эрадикации. При хроническом атрофическом гастрите после серии эрадикационных процедур лечение трипотассиум висмут ди-цитратом (Де-Нол®) рекомендуется продолжать в течение 4-8 недель для защиты слизистой оболочки желудка. Следует отметить, что трипотассиум висмут ди-цитрат обладает выраженными антибактериальными свойствами против инфекции H. pylori и блокирует синтез аденозинтрифосфата в бактериальных клетках 4, 5 .
В заключение Е. А. Стадник заявил, что правильно подобранные антибиотики являются ключом к успешной эрадикационной терапии; Flemoxin Solutab® содержит амоксициллин в форме, которая почти полностью всасывается и оказывает минимальное неблагоприятное воздействие на кишечник.
Наиболее распространенные внежелудочные поражения, связанные с инфекцией Helicobacter pylori.
В начале выступления кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины и профилактики желудочно-кишечных заболеваний МГМСУ им. А.И. Евдокимова Юрий Александрович КУЧЕРЯВЫЙ акцентировал внимание аудитории на распространенности инфекции H. pylori в патологических структурах гастродуоденального тракта Основное внимание уделялось распространенности инфекции H. pylori в патологических структурах гастродуоденума. В развитых странах до 50% взрослого населения инфицировано этим микроорганизмом.
Патогенная роль инфекции H. pylori в развитии заболеваний и состояний вне гастродуоденума в настоящее время активно изучается (рис. 1 и 2). Несколько исследований показали, что H. pylori может колонизировать не только желудок. С помощью различных методов диагностики микроорганизм был обнаружен в печени, желчном пузыре, толстой кишке, коже, артериях, носу, ротовой полости и даже в тканях глаз. Однако исследования в этой области продолжаются. Пока рано делать окончательные выводы 6 . Вопрос об истинной роли H. pylori в развитии патологических изменений в организме человека остается нерешенным.
В последнее время было проведено множество исследований взаимосвязи между инфекцией H. pylori и различными гастродуоденальными заболеваниями. В ряде исследований оценивалась роль H. pylori в этиологии сердечно-сосудистых заболеваний. Мета-анализ данных 26 исследований о роли Helicobacter pylori в развитии острых коронарных синдромов и сердечных аритмий показал, что у лиц, инфицированных H. pylori, статистически значимо выше риск развития инфаркта миокарда, особенно в молодых популяциях. 7 .
Механизмы, лежащие в основе развития аденом толстой кишки и колоректального рака в сочетании с Helicobacter pylori, были изучены: мета-анализ 27 исследований показал, что инфекция H. pylori связана с повышенным риском развития этих заболеваний 8 .
Другой мета-анализ выявил риск развития колоректального рака при инфицировании высокопатогенным штаммом H. pylori 9 .
В ряде исследований была установлена ассоциация между обнаружением Helicobacter pylori и повышенным риском развития гепатоцеллюлярного рака и рака поджелудочной железы.
В настоящее время изучается взаимосвязь между аутоиммунитетом и инфекционными агентами в развитии аутоиммунного панкреатита. Исследования показывают, что 95% пациентов с аутоиммунным панкреатитом имеют антитела против белка H. pylori.
Экспериментальные исследования выявили гомологию между бактериальным белком α-карбоновой ангидразой и человеческой карбоновой ангидразой типа II в эпителии протоков поджелудочной железы. Это позволяет предположить потенциальное участие возбудителя H. pylori в этиологии аутоиммунного панкреатита.10
Доказана роль Helicobacter pylori как фактора в патогенезе дерматологических заболеваний. В литературе описана хроническая форма спонтанной крапивницы, вызванная инфекцией H. pylori.
Исследование 300 пациентов с псориазом показало, что 100% пациентов с умеренным и тяжелым псориазом были инфицированы H. pylori, в то время как в группе пациентов с легким псориазом этот показатель составил 37%. Эрадикация возбудителя приводила к более быстрому регрессу симптомов псориаза, но не у всех пациентов 11 .
Существует ряд других заболеваний и состояний, которые, по мнению некоторых авторов, связаны с H. pylori. К ним относятся истинный диабет, инсулинорезистентность и метаболический синдром.
Систематический обзор, опубликованный в 2011 году, показал взаимосвязь между инфекцией H. pylori и резистентностью к инсулину. Было установлено, что частота инфекций у пациентов с диабетом на 15% выше, чем в контрольной группе. Связь между инфекцией Helicobacter pylori и развитием метаболического синдрома была подтверждена в ряде исследований. Частота инфицирования H. pylori выше у пациентов с метаболическим синдромом12 .
Инфекция H. pylori может повышать риск патологии беременности. С этой целью в исследовании, проведенном с участием 62 беременных женщин, была установлена корреляция между серопозитивностью H. pylori и развитием преэклампсии. Наличие инфекции Helicobacter pylori не только выступает в качестве независимого фактора риска внутриутробного ограничения роста, но и может вызвать задержку внутриутробного развития плода. В то же время лица, инфицированные CagA+ штаммами H. pylori 13, имели самый высокий риск развития осложнений.
На сегодняшний день антимикробные препараты признаны основным компонентом эрадикационной терапии H. pylori. Как известно, основная причина низкой эффективности эрадикационной терапии связана с ростом антибиотикорезистентных штаммов Pylori из-за использования нерациональных методов лечения, в том числе некачественных препаратов.
Амоксициллин (Флемоксин Солютаб®) является одним из наиболее эффективных антимикробных препаратов, применяемых при заболеваниях, связанных с H. pylori. Благодаря специальной технологии Флемоксин Солютаб® быстро всасывается, создавая в крови концентрацию амоксициллина, сравнимую с концентрацией препарата при парентеральном введении.14 Механизм действия амоксициллина против H. pylori заключается в подавлении синтеза пенициллинсвязывающих белков в клеточной мембране бактерий. Механизм действия против H. pylori заключается в ингибировании синтеза пенициллин-связывающих белков в клеточной мембране бактерий.
Еще одним эффективным методом лечения пациентов, инфицированных Helicobacter pylori, является применение трипотассиум висмут ди-цитрата, причем рекомендации RGA указывают на добавление трипотассиум висмут ди-цитрата к стандартной тройной терапии первой линии для оптимизации эффективности протокола эрадикации. Эффективность добавления трипотассиум висмут ди-цитрата (De-Nol®) к различным схемам лечения пациентов, инфицированных Helicobacter pylori, была показана в многочисленных исследованиях (Рисунок 3) 15-18.
Таким образом, в настоящее время существуют доказательства потенциальной связи между инфекцией Helicobacter pylori и развитием многочисленных внегастродуоденальных заболеваний; результаты исследований внежелудочных проявлений инфекции H. pylori подтвердили предположение о ее патогенной роли во многих распространенных заболеваниях. Исследования возможной связи между инфекцией Helicobacter pylori и развитием различных экстрагастродуоденальных заболеваний продолжаются.
Клинический обзор пациентов с внежелудочными заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori.
Доцент, кафедра профилактики внутренних болезней, лечебный факультет, Первый Московский государственный медицинский университет (МГМУ) им. Они. сотрудники Клиники профилактической медицины внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. х.в. василенко Первого Московского государственного медицинского университета. Они. Сеченова, д-р Татьяна Львовна ЛАПИНА представила результаты наблюдения за пациентами с внежелудочными заболеваниями, связанными с H. pylori.
Клинический случай 1. Пациентка 58 лет, страдает кровотечениями из носа с 13 лет. Пациент жаловался на петехии на коже и носовые кровотечения. Наблюдалось снижение уровня тромбоцитов. В центре крови ей поставили диагноз "болезнь Веллхоффа" и лечили преднизолоном; в возрасте 16 лет, после очередного сильного кровотечения из носа, пациентку госпитализировали, где была проведена спленэктомия. После операции уровень тромбоцитов быстро повысился и в дальнейшем нормализовался. Пациентка была здорова в течение 15 лет: в 1977 году она была срочно госпитализирована в одну из центральных районных больниц Московской области в связи с желудочно-кишечным кровотечением. Рентгеновское исследование желудка не выявило источника кровотечения; с 1980 года регулярно, примерно каждый год или два, пациент страдал от сильных носовых кровотечений, требовавших тампонады андроксоном. Пациентке был назначен болюсный преднизолон 180 м/день с постепенным снижением дозы в течение 18 дней.С 1990 по 1993 год она страдала от ежегодных желудочно-кишечных кровотечений.В 1990 году пациентке впервые была проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) желудка, и причиной кровотечения была В качестве причины кровотечения была диагностирована язва двенадцатиперстной кишки. После этого кровотечения происходили с интервалом в пять лет.
В 2005 году пациентка была госпитализирована в клинику им. Клинический диагноз: язва двенадцатиперстной кишки без обострения, рецидивирующие желудочно-кишечные кровотечения, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, состояние после спленэктомии в 1963 году. Положительные результаты.
Пациенту была назначена стандартная 10-дневная эрадикационная терапия: омепразол 40 мг/день, кларитромицин 1 г/день, амоксициллин (Флемоксин Солютаб®) 2 г/день. Пациент хорошо переносил лечение без субъективного дискомфорта, но лабораторные исследования показали снижение уровня тромбоцитов в крови. Через 6 недель после эрадикационной терапии H. pylori у пациента с осложненной пептической язвой и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой уровень тромбоцитов был в норме, пептическая язва была в стадии ремиссии, а желудочно-кишечные кровотечения исчезли. Состояние пациента улучшилось за последние пять лет после процедуры стерилизации.
Состояние пациента оставалось стабильным в течение 5 лет после эрадикационной терапии.
Клинический случай 2. Пациенту 65 лет. Он жаловался на боль в паху, тупую боль в правом квадранте, отрыжку воздухом и вздутие живота без четкой связи с приемом пищи В январе 2010 года он прошел эндоскопию, которая показала, что у него гастродуоденит В ноябре 2010 года повторная эндоскопия выявила H. pylori ассоциированную лимфу. Выявлен гастрит с лимфоидной гиперплазией, ассоциированный с H. pylori. Клиника гастроэнтерологии, гепатологии и профилактической медицины внутренних болезней им. В.Х.Василенко Пациент получил стандартную 10-дневную тройную эрадикационную терапию (рабепразол, амоксициллин (Флемоксин Солютаб®), усиленную висмут ди-цитратом трипотазия (Де-Нол®) и кларитромицин). По окончании лечения пациент прошел контролируемый дыхательный тест для определения эффективности эрадикационного лечения; результат теста в январе 2011 года был отрицательным. В связи с отягощенным семейным анамнезом (отец умер от рака желудка) и наличием атрофического гастрита пациентка была взята под медицинское наблюдение и приглашена на повторную госпитализацию.В 2013 году при клиническом исследовании крови пациентки, содержащей нормальный уровень эритроцитов и гемоглобина, был выявлен повышенный цветовой показатель (1,03) и значительно наблюдалось более высокое количество эритроцитов. После изучения истории болезни пациента, во время трехлетнего наблюдения за ним, было обнаружено увеличение цветового показателя и среднего объема эритроцитов. Как правило, в такой ситуации в качестве основной причины дефицита B 12 подозревают аутоиммунный гастрит. Уровень фолиевой кислоты у пациента в норме, а сывороточный витамин B 12 снижен до 128 пмоль/л. Антитела против клеток стенки желудка в норме, а антитела против внутренних факторов отсутствуют. Короткий курс инъекций витамина B 12 позволил нормализовать количество эритроцитов и уровень витамина B 12.
Пациент прошел эндоскопию без каких-либо специфических эндоскопических находок. Ультрасонография органов брюшной полости выявила билиарный сладж. Колоноскопия пациента выявила один дивертикул в сигмовидной кишке без признаков дивертикулита. Был проведен водородный дыхательный тест и исключен синдром бактериального перероста; четырехлетнее эндоскопическое и морфологическое исследование показало, что у пациента была тяжелая атрофия и кишечная эпителизация антрума желудка.
В последние годы для стратификации риска развития рака желудка используется система прогнозирования атрофического гастрита Operative Link for Gastritis Assessment (OLGA). Согласно оценке гистологических признаков воспаления и выраженности атрофии в преджелудках и теле желудка пациентов, степень и стадия хронического гастрита соответствует 3 стадии атрофии. Пациенты с атрофией 3-4 стадии имеют повышенный риск развития рака желудка. Поэтому пациентов следует наблюдать после успешной эрадикационной терапии и интерпретировать дефицит витамина В12 как симптом хронического атрофического гастрита, вызванного инфекцией H. pylori.
Трудно переоценить роль своевременной диагностики инфекции H. pylori в предотвращении развития атрофического гастрита, биохимических изменений и последующего рака желудка. Снижение распространенности инфекции H. pylori в популяции требует проведения популяционного тестирования и лечения пациентов, подозреваемых в носительстве инфекции. В этом случае можно использовать систему диагностических и лечебных мероприятий, опираясь на национальный опыт, который позволил успешно снизить уровень инфицированности H. pylori и заболеваемость раком желудка.
Эрадикационная терапия для лечения заболеваний, связанных с Helicobacter pylori, включает ряд препаратов. Основными из них являются противомикробные препараты и гастропротекторы (трипотассиум висмут ди-цитрат).
Препарат Де-Нол® (производитель Astellas) содержит трипотассиум висмута ди-цитрат. Он эффективен для защиты слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки.
Де-Нол® оказывает бактерицидное, противовоспалительное и гастропротекторное действие в отношении H. pylori; после длительного применения Де-Нола® H. pylori не развивается устойчивость к нему. Были проведены исследования оригинального препарата Де-Нол®, результаты которых подтвердили его эффективность и безопасность при лечении различных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Флемоксин Солтаб® (амоксициллин) (производитель "Астеллас Фарма") - это антибактериальный препарат с широким спектром действия. Флемоксин Солютаб® относится к группе бета-лактамных антибиотиков, подгруппе аминопенициллинов, и является одним из наиболее эффективных антибиотиков, применяемых при заболеваниях, связанных с H. pylori. При низких значениях pH амоксициллин остается очень активным. Лекарственные таблетки состоят из отдельных микрочастиц, окруженных наполнителем. Под воздействием жидкости активное вещество высвобождается в зоне максимального всасывания в кишечнике. Это приводит к уменьшению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и более равномерному и максимально полному усвоению активных компонентов состава.
Ключевые слова: инфекционные заболевания, гематопатология, дефицит железа, трипотассиум висмут диацетат.